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        EGFR抑制劑原創研發,國內藥企勢頭很足

        摘要 

        具有EGFR基因高表達的患者,通常惡性程度高、預后差,因而成為靶向藥物研究的熱點。根據大量臨床試驗及NCCN指南推薦,EGFR靶向藥物治療已成為NSCLC主流治療方法。自??颂婺嵘鲜泻?,國內又一EGFR抑制劑新星——艾維替尼也進入臨床Ⅱ/Ⅲ期。本文基于HSMAP靶點追蹤系統,追蹤EGFR幾大藥物的研發情況。

         

        EGFR(表皮生長因子受體)是由原癌基因c-erbB1編碼的具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白,可影響腫瘤細胞的增殖、分化、遷移、黏附、存活和凋亡。該受體及其配體通常在NSCLC中存在過度表達或異常激活,但在小細胞肺癌(SCLC)中幾乎不表達。且該基因突變在亞洲人種中最常見,突變率高達35%~40%,尤其是無吸煙史的中青年女性。


        目前,靶向作用于EGFR的藥物主要由兩類:一類是抑制EGFR胞內酪氨酸激酶活性的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI),另一類是通過阻斷胞膜外配體結合域而抑制EGFR活化的人工合成EGFR單克隆抗體。

         

        已上市EGFR TKI一覽

         

        第一代EGFR抑制劑

        吉非替尼、厄洛替尼、??颂婺岜环Q之為第一代EGFR靶向藥物。作為一線治療藥物,這幾種藥的效果都不錯,多數患者的病情在接受治療后能得到有效控制。


        ??颂婺嵋恢北灰暈椤皣a易瑞沙”,是我國完全自主知識產權的小分子靶向抗癌新藥,由國家“千人計劃”專家丁列明博士及其專家團隊自主原創,歷時8年研制而成。在??颂婺醰s吉非替尼III期臨床雙盲對照試驗中,??颂婺崤c吉非替尼療效相似,但在PFS、ORR、OS及不良反應上均優于吉非替尼。三種藥中,數??颂婺岬牟涣挤磻潭茸畹?。

         


        吉非替尼是一種抑制腫瘤血管生成和浸潤、轉移的口服EGFR拮抗藥,是全球首個相關分子靶向藥物,于2003年5月被FDA批準用于治療經標準含鉑類方案和/或多西紫杉醇方案化療后失敗的晚期NSCLC患者。


        厄洛替尼的結構和作用機制與吉非替尼相似。一項在臺灣開展的入組1122個患者的研究表明,二者的疾病控制率、中位PFS和中位OS分別為:65.8%和58.9%、4.6個月和3.6個月、10.7個月和9.6個月,厄洛替尼的生存獲益優于吉非替尼,但是副作用相對也大一些?;颊咴谟盟庍^程中,一旦發生間質性肺病應立即停藥病給予相應治療。


        銷售額對比圖

         

        冷宮中的第二代EGFR抑制劑

        阿法替尼作為第二代針對EGFR抑制劑,為不可逆抑制劑,具有EGFR和HER2兩個靶點,其中對于HER2突變導致EGFR抑制劑耐藥的情況尤為適用。該藥于2013年獲歐盟藥物管理機構批準適用于晚期非小細胞肺癌的一線治療,此前該藥用于HER2陽性乳腺癌的治療。


        作為第二代EGFR抑制劑,阿法替尼被大家談論的不多,因為副作用相對較強,臨床應用也不多。國內肺癌專家吳一龍教授曾對中國肺癌患者使用阿法替尼的情況作了研究,發現該藥對存在EGFR基因G719X、L861Q和S768I的患者獲益較好,但對存在T790M突變、20號外顯子插入突變的患者控制不是很好。這類EGFR罕見突變的患者應謹慎使用阿法替尼,轉而使用第三代的奧賽替尼會更合適。


        第三代EGFR抑制劑只有獨苗一支

        對于接受一代靶向藥物治療后產生的患者,通常在1~2年后會產生耐藥性,其中60%的可能性是因為EGFR基因產生了T790M突變。以往出現耐藥后通常是采取混合化療的方法,但第三代EGFR靶向藥物的出現為患者提供了更好的選擇。

         

          

        中山大學附屬腫瘤醫院張力教授曾在2016ESMO(歐洲臨床腫瘤協會年會)上表示第三代EGFR靶向藥物有兩個顯著的優點:

        1、對導致第一代藥物失效的T790M突變依然有效;

        2、第三代藥物的特異性提高,副作用減小。


        目前為止,全球僅有阿斯利康的Osimertinib(AZD9291)于2015年獲PDA批準上市,并于今年在歐洲和日本上市。據了解,該藥的年銷售額達19Million。但由于政策關系,該藥還未在中國上市。由此可見,第三代EGFR靶向藥物的市場前景非常廣闊。


        今年5月,勃林格殷格翰曾宣布韓國制藥企業韓美研發的Olmutinib已在韓國獲得批準,用于治療既往已接受過TKI治療的T790M突變患者。但今年10月,韓國媒體報道,在曾服用該藥的731人中有3人出現皮膚潰爛的嚴重異常反應,其中2人已死亡。因此,勃林格殷格翰將該藥的全球開發和商業化權限交還給韓美制藥。


        期待下個中國原創EGFR抑制劑新星

        對中國的肺癌患者來說有一個值得期待的好消息,杭州艾森醫藥研發有限公司自主研發的第三代EGFR TKI新藥——艾維替尼(AC0010),已正式獲批在中國開展Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗。 

         

        據火石了解,該藥是極少數同時在中美兩地開展臨床試驗的國產新藥,其化學結構與其他三代EGFR靶向藥物不同,是原創藥,作用原理與AZD9291奧賽替尼幾乎一致,有望與AZD9291媲美。


        從8月份發表在美國Molecular Cancer Therapeutics上的動物模型和臨床1期的數據顯示,艾維替尼的藥物安全性良好,總疾病控制率為90%。1期臨床的安全性測試參與者數量相對較少,Ⅱ/Ⅲ期臨床將會開展更大規模的試驗來證明艾維替尼的可靠性。


        文章來源:火石創造


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